背景技術：
1、本發明大體上涉及能夠對抗真皮內在老化以及其表現的活性成分、含有所述活性成分的組合物，以及它們作為美容或醫藥（例如，皮膚病學）真皮組合物的用途。
2、皮膚是人體的最大器官：它提供抵抗有害生物體和物質的屏障，防止uv輻射并調節水分流失和體溫。皮膚是一個復雜的器官，由具有不同功能的數種隔室組成。最外層的表皮分成四個亞層（基底層、棘層、顆粒層和角質層），其中角質細胞是主要的細胞類型。產生色素的黑色素細胞存在于表皮的基底層內，決定皮膚顏色并具有光保護特性。真皮-表皮接合部（dermal-epidermal?junction；dej）將表皮連接到下方的真皮，所述真皮具有真皮成纖維細胞和附件，例如毛囊、皮脂腺和汗腺（1）。
3、皮膚老化是影響其生物學和功能的幾乎每個方面的多因素過程；皮膚老化是由內在（例如，時間、遺傳因素、激素）和外在（例如，uv暴露、污染）因素兩者驅動。內在老化的表觀跡象包括：下層脂肪的損失和下垂，導致臉頰和眼窩凹陷；以及由于骨質流失導致骨骼與皮膚分離，從而使得皮膚喪失緊致度且下垂。其它可見跡象包括薄且干燥的皮膚、細小的皺紋、彈性降低、異常的色素沉著、頭發變灰和脫發。
4、內在和外在老化部分是由于衰老過程所致，且代表僅由于時間流逝引起的不可避免的變化，且主要表現為生理變化，對健康和患病皮膚兩者都具有細微但無疑重要影響，并且在很大程度上是遺傳決定的。衰老，且特別是皮膚衰老，是一個持續過程，通常在20多歲中期開始但可能在幾十年后才會變得明顯。在人的20多歲時，膠原蛋白產生開始減緩且彈性蛋白的彈性略低。死亡的皮膚細胞并不會快速脫落，并且新皮膚細胞的周轉減少。內在皮膚老化的過程類似于大多數內部器官中所見的過程，并且一種解釋認為涉及增殖能力降低，從而導致細胞衰老，以及皮膚源性細胞的生物合成活性改變。任何個體的內在皮膚老化速率可能受到個人和環境因素（特別是暴露于紫外光的量）的顯著影響。舉例來說，顯著加速皮膚可見老化的光損傷也極大地增加了皮膚腫瘤的風險：內在和外在老化過程是疊加的。然而，必須強調術語老化和細胞衰老不能互換使用：老化為一種隨時間進行的漸進式衰退，而衰老發生在整個生命期間，包括在胚胎發生期間。衰老細胞的數量隨著年齡增長而增加，但衰老也在發育期間發揮重要作用（2）。
5、衰老不僅僅發生在皮膚中。它在所有組織中的作用是防止攜帶損傷dna的細胞復制，這起到重要的抗腫瘤發生功能作用。衰老通常響應于損壞刺激而發生，所述損壞刺激包括端?？s短（復制型衰老）、dna損傷（dna損傷誘導型衰老）和致癌信號傳導（致癌基因誘導型衰老）。
6、復制型衰老是指正常的非惡性細胞在體外在大約五十次分裂后停止分裂的現象，這被稱為海弗利克極限（hayflick?limit）。復制型衰老是由端粒縮短誘導的。隨著每一輪的dna復制，端粒逐漸縮短，最終到達阻止進一步復制的臨界長度，從而停止細胞分裂。極短的未加帽端粒引發dna損傷反應，從而觸發衰老。
7、dna損傷依據損傷程度和生理環境觸發dna修復機制、細胞凋亡或衰老。衰老細胞的特征在于持續性dna損傷反應（dna?damage?response；ddr），包括慢性毛細血管擴張性共濟失調突變（ataxia?telangiectasia?mutated；atm）和毛細血管擴張性共濟失調和rad3相關（ataxia?telangiectasia?and?rad3?related；atr）激酶信號傳導，其通過活化p53/p21和p16/prb路徑最終引起細胞周期停滯和衰老。持續性dna損傷和后續衰老也可以通過電離輻射、化學治療劑、遺傳毒性應激和氧化應激誘導。
8、響應于致癌信號傳導，誘導細胞衰老作為有效的細胞自主抗癌機制。在具有致癌信號傳導的細胞中發生的衰老是旨在防止它們向惡性細胞轉化的反應。致癌基因誘導型衰老（oncogene-induced?senescence；ois）由致癌基因（如h-ras）的過度活化或腫瘤抑制劑（例如pten）的失活造成。舉例來說，h-rasv12（gtp酶h-ras的一種致癌形式）的表達通過誘導慢性p38有絲分裂原活化蛋白激酶（p38?mapk）信號傳導來觸發ois。強烈的促有絲分裂信號傳導也可以通過復制應激誘導dna損傷，從而觸發停止復制叉的崩塌（2）。
9、衰老細胞的特征在于穩定的細胞周期停滯以及形態和代謝變化、染色質重組、基因表達改變和獲得衰老相關分泌表型（senescence-associated?secretory?phenotype；sasp）。衰老細胞的一個重要特性是它們還可以污染健康細胞，將其也轉變成衰老細胞，然后加速其老化。新的衰老細胞采用與健康細胞相同的通信模式，并且繼續惡性循環。如果任其發展，這些細胞在65歲后可以增加多達三倍。
10、應用于皮膚，這種知識可能會顛覆由內而外的美麗的概念，表明我們最大的器官皮膚可能會對我們的整體老化的方式產生影響。這可能是一種看待皮膚健康壽命的全新方式。
11、如上文所提及，衰老細胞的標志為出現衰老相關分泌表型（sasp）。sasp包括數個可溶和不可溶因子家族，這些家族可以整體分為以下主要類別：可溶信號傳導因子（白介素、趨化因子和生長因子）、分泌型蛋白酶和分泌型不可溶蛋白/胞外基質（extracellularmatrix；ecm）組分（4）。
12、由于它們可能參與許多老化和疾病過程，所以消除衰老細胞和減少衰老相關分泌表型（sasp）已成為具有吸引力的治療和美容策略；然而，將這些發現轉化為相關的人類應用目前受到以下碎片化理解的限制：活體內衰老細胞的基本分子細胞生物學和衰老對年齡相關疾病的總體重要性（3）。
13、已知的sasp抑制劑屬于以下藥理學類別之一：
14、a.?糖皮質激素，作為sasp的選定組分的有效抑制劑；
15、b.?他汀類物質（statin），例如辛伐他?。╯imvastatin），其可以降低促炎性細胞因子（il-6、il-8和mcp-1）的表達；
16、c.?jak1/2抑制劑，例如魯索利替尼（ruxolitinib）；
17、d.?nf-κb和p38抑制劑；
18、e.?在線粒體自噬受損情況下的線粒體消耗劑。
19、然而，需要開發新的sasp抑制劑來滿足面對人口老齡化時將皮膚病學焦點從改善皮膚老化的美容結果轉移到降低與老化皮膚問題相關的真正疾病的期望。
20、還需要開發新的sasp抑制劑來選擇性地消除體內衰老細胞，從而減少發炎，增強免疫系統功能，減緩年齡相關疾病的進展，所有這些都會導致健康和壽命增加。
21、wo2023/012115公開一種活性成分，其包含至少一種釀酒酵母（saccharomycescerevisiae）提取物，所述提取物對應于包含摩爾質量在2與5kda之間的寡聚β-葡聚糖的胞質級分。優選地，所述提取物由釀酒酵母的胞質級分（inci：釀酒酵母提取物）組成。提出將所述成分用于改善皮膚再生和治療皮膚老化，特別是皺紋、黑眼圈和膚色光澤。所述成分被描述為能夠通過增加生長因子（kgf、egf、igf、fgf、pdgf、tgf-p和vegf）的合成和分泌來改善皮膚、血管和免疫系統的相互作用。
技術實現思路
1、本發明提供一種活性成分，其能夠通過抑制或降低以下各項來抑制衰老相關分泌表型：i）il-6、il-8、tnf-α和基質金屬肽酶-1（matrix?metallopeptidase-1；mmp1）的釋放；ii）β-半乳糖苷酶的活性；iii）分泌型卷曲相關蛋白4（secreted?frizzled-relatedprotein?4；sfrp?4）生物合成；以及iv）成纖維細胞中p21的表達。具體來說，所述活性成分包含至少一種釀酒酵母提取物，所述提取物對應于包含摩爾質量在2與5?kda之間的寡聚β-葡聚糖的胞質級分，優選地以及腺苷和/或華中五味子（schisandra?sphenanthera）果實提取物。
2、本發明意義上的降低意味著與未處理衰老細胞中相應標記的水平相比，優選地至少約負20%、約負25%、約負30%、約負35%、約負40%、約負45%、約負50%、約負55%、約負60%、約負65%、約負70%、約負75%、約負80%、約負85%、約負90%、約負95%。本文中明確地公開處于以上任何一對值之間的所有范圍。
3、通過抑制衰老相關分泌表型，所述成分治療內在皮膚老化的表觀跡象，如臉頰和眼窩凹陷；皮膚緊致度喪失；皮膚下垂、變薄且干燥；細小的皺紋；彈性降低；異常的色素沉著；以及頭發變灰和脫落。
4、本發明還提供釀酒酵母提取物用于治療和/或預防皮膚衰老的美容用途，所述提取物對應于包含摩爾質量在2與5?kda之間的寡聚β-葡聚糖的胞質級分，特別地，其中皮膚衰老包含內在皮膚老化的表觀跡象，如臉頰和眼窩凹陷；皮膚緊致度喪失；皮膚下垂、變薄且干燥；細小的皺紋；彈性降低；異常的色素沉著；以及頭發變灰和脫落。
5、本發明還提供包含釀酒酵母提取物的組合物用于治療和/或預防皮膚衰老的美容用途，所述提取物對應于包含摩爾質量在2與5?kda之間、用于治療和/或預防皮膚衰老的寡聚β-葡聚糖的胞質級分。
6、本發明還提供釀酒酵母提取物用于治療和/或預防衰老的治療有效量，所述提取物對應于包含摩爾質量在2與5?kda之間的寡聚β-葡聚糖的胞質級分，特別地，其中衰老可以特別是復制型衰老、dna損傷誘導型衰老或致癌基因誘導型衰老。更特別地，衰老可以是皮膚衰老，例如內在皮膚老化的表觀跡象。
7、本發明還提供釀酒酵母提取物用于治療和/或預防人類年齡相關疾病的治療有效量，所述提取物對應于包含摩爾質量在2與5?kda之間的寡聚β-葡聚糖的胞質級分。年齡相關疾病可以特別是癌癥、心臟病或癡呆。
8、根據本發明，所述組合物可以局部施用，特別是呈以下形式：水包油乳液、油包水乳液、多重乳液（水/油/水或油/水/油）、微乳液、納米乳液、溶液、懸浮液、水分散液、凝膠、軟膏、糊劑、氣溶膠泡沫、噴霧劑、水凝膠、粉劑、粉底、透皮貼劑、乳膏或面膜。
9、所述組合物還可以適用于腸內或腸胃外施用，特別是皮內或皮下施用。
10、根據本發明，所述提取物可以美容或藥學上適用的量存在。舉例來說，按整個組合物的重量計，美容或治療性組合物占至少0.00025重量%，優選地介于0.001%與2%之間，更優選地介于0.01%與1%之間，甚至更優選地介于0.025%與0.5%之間，甚至更優選地介于0.05%與0.1%之間，最優選地0.0625%。